【產(chǎn)品名稱】利伐沙班片

【商品名/商標】拜瑞妥

【規(guī)格】10mg*5片

【主要成份】本品主要成份為利伐沙班。

【性狀】本品為紅色薄膜衣片。

【功能主治/適應(yīng)癥】1.用于擇期髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)成年患者，以預(yù)防靜脈血栓形成(VTE)。2.用于治療成人深靜脈血栓形成(DVT),降低急性DVT后DVT復(fù)發(fā)和肺栓塞（PE）的風(fēng)險。3.用于具有一種或多種危險因素（例如：充血性心力衰竭、高血壓、年齡≥75歲、糖尿病、卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史）的非瓣膜性房顫成年患者，以降低卒中和全身性栓塞的風(fēng)險。

【用法用量】1、推薦劑量為口服利伐沙班10mg，每日1次。如傷口已止血，首次用藥時間應(yīng)于手術(shù)后6-10小時之間進行。治療療程長短依據(jù)每個患者發(fā)生靜脈血栓栓塞事件的風(fēng)險而定，即由患者所接受的骨科手術(shù)類型而定。2、對于接受髖關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥5周。對于接受膝關(guān)節(jié)大手術(shù)的患者，推薦一個治療療程為服藥2周。如果發(fā)生漏服1次用藥，患者應(yīng)立即服用利伐沙班，并于次日繼續(xù)每天服藥1次?；颊呖梢栽谶M餐時服用利伐沙班，也可以單獨服用。

【不良反應(yīng)】在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10 mg的安全性，這三項研究中接受下肢骨科大手術(shù)(全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。 接受治療的患者中，共計約14%發(fā)生了不良反應(yīng)。分別有大約3.3%和1%的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)該在手術(shù)背景下對不良反應(yīng)做出解釋。 由于其藥理學(xué)作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風(fēng)險升高，可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風(fēng)險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。 出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應(yīng)考慮出血可能性。 下面的表1中依照系統(tǒng)器官分類（MedDRA）和發(fā)生頻率列出了三項Ⅲ期研究的不良反應(yīng)。頻率定義如下： 常見：≥1/100至＜1/10 少見：≥1/1，000至＜1/100 罕見：≥1/10，000至＜1/1,000 未知：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出估計。

【禁忌】1、對利伐沙班或片劑中任何輔料過敏的患者。2、有臨床明顯活動性出血的患者。3、具有凝血異常和臨床相關(guān)出血風(fēng)險的肝病患者。4、孕婦及哺乳期婦女。

【注意事項】在三項Ⅲ期研究中評價了利伐沙班10 mg的安全性，這三項研究中接受下肢骨科大手術(shù)(全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)或全膝關(guān)節(jié)置換術(shù))的患者共有4571例接受了最長39天的利伐沙班治療。 接受治療的患者中，共計約14%發(fā)生了不良反應(yīng)。分別有大約3.3%和1%的患者發(fā)生了出血和貧血。其它常見不良反應(yīng)包括惡心、GGT升高和轉(zhuǎn)氨酶升高。應(yīng)該在手術(shù)背景下對不良反應(yīng)做出解釋。 由于其藥理學(xué)作用方式，利伐沙班可能會引起一些組織或器官的隱性或顯性出血風(fēng)險升高，可能導(dǎo)致出血后貧血。由于出血部位、程度或范圍不同，出血的體征、癥狀和嚴重程度(包括可能的致死性結(jié)果)將有所差異。出血風(fēng)險在特定患者群中可能升高，例如沒有控制的重度動脈高血壓患者和/或合并使用其它影響止血作用的藥物的患者。 出血性并發(fā)癥可能表現(xiàn)為虛弱、無力、蒼白、頭暈、頭痛或原因不明的腫脹。因此，在評估使用抗凝藥的患者時，應(yīng)考慮出血可能性。 下面的表1中依照系統(tǒng)器官分類（MedDRA）和發(fā)生頻率列出了三項Ⅲ期研究的不良反應(yīng)。頻率定義如下： 常見：≥1/100至＜1/10 少見：≥1/1，000至＜1/100 罕見：≥1/10，000至＜1/1,000 未知：無法根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)做出估計。

【藥物相互作用】CYP3A4和P–gp抑制劑 將利伐沙班和酮康唑(400 mg，每日一次[od])或利托那韋(600 mg，每日兩次[bid])合用時，利伐沙班的平均AUC升高了2.6倍/2.5倍，利伐沙班的平均Cmax升高了1.7倍/1.6倍,同時藥效顯著提高，可能導(dǎo)致出血風(fēng)險升高。因此，不建議將利伐沙班與吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)或HIV蛋白酶抑制劑全身用藥時合用。這些活性物質(zhì)是CYP3A4和P–gp的強效抑制劑。預(yù)計氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥。 作用于利伐沙班兩條消除途徑之一(CYP3A4或P–gp)的強效抑制劑將使利伐沙班的血藥濃度輕度升高，例如被視為強效CYP3A4抑制劑和中度P–gp抑制劑的克拉霉素(500 mg，每日兩次)使利伐沙班的平均AUC升高了1.5倍，使Cmax升高了1.4倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。 中度抑制CYP3A4和P–gp的紅霉素(500 mg，每日三次)使利伐沙班的平均AUC和Cmax升高了1.3倍。以上升高并不視為具有臨床相關(guān)性。 抗凝血藥 合用依諾肝素(40 mg，單次給藥)和利伐沙班(10 mg，單次給藥)，在抗因子Xa活性上有相加作用，而對凝血試驗(PT，aPTT)無任何相加作用。依諾肝素不影響利伐沙班的藥代動力學(xué)。如果患者同時接受任何其它抗凝血藥治療，由于出血風(fēng)險升高，應(yīng)該特別謹慎。非甾體抗炎藥/血小板聚集抑制劑 將利伐沙班和500 mg萘普生合用，未觀察到出血時間有臨床意義的延長。盡管如此，某些個體可能產(chǎn)生更加明顯的藥效學(xué)作用。將利伐沙班與500 mg乙酰水楊酸合用，并未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。氯吡格雷(300 mg負荷劑量，隨后75mg維持劑量)并未顯示出藥代動力學(xué)相互作用，但是在一個亞組的患者中觀察到了相關(guān)的出血時間的延長，它與血小板聚集、P選擇蛋白或GPⅡb/Ⅲa受體水平無關(guān)。當使用利伐沙班的患者合用非甾體抗炎藥(包括乙酰水楊酸)和血小板聚集抑制劑時，應(yīng)小心使用，因為這些藥物通常會提高出血風(fēng)險。 CYP3A4誘導(dǎo)劑 合用利伐沙班與強效CYP3A4誘導(dǎo)劑利福平，使利伐沙班的平均AUC下降約50％，同時藥效也平行降低。將利伐沙班與其它強效CYP3A4誘導(dǎo)劑(例如苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或圣約翰草)合用，也可能使利伐沙班血藥濃度降低。合用強效CYP3A4誘導(dǎo)劑時，應(yīng)謹慎。其它合并用藥 將利伐沙班與咪達唑侖(CYP3A4底物)、地高辛(P–gp底物)或阿托伐他汀（CYP3A4和P–gp底物)合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學(xué)或藥效學(xué)相互作用。利伐沙班對于任何主要CYP亞型(例如CYP3A4)既無抑制作用也無誘導(dǎo)作用。未觀察到與食物之間有臨床意義的相互作用。實驗室參數(shù) 正如預(yù)期，凝血參數(shù)(如PT、aPTT、HepTest)受到利伐沙班作用方式的影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】孕婦：尚無利伐沙班用于妊娠期婦女的充分數(shù)據(jù)。動物研究顯示有生殖毒性。由于潛在的生殖毒性、固有的出血風(fēng)險以及利伐沙班可以通過胎盤，因此，利伐沙班禁用于妊娠期婦女。育齡婦女在接受利伐沙班治療期間應(yīng)避孕。哺乳期：尚無哺乳期婦女使用利伐沙班的資料。動物研究的數(shù)據(jù)顯示利伐沙班能進入母乳。因此利伐沙班禁用于哺乳期婦女。必須決定究竟是停止哺乳還是停止利伐沙班治療。

【老年患者用藥】對老年患者（＞65歲）無需調(diào)整劑量。

【藥理毒理】1、藥理作用 （1）利伐沙班是一種高選擇性，直接抑制因子Xa的口服藥物。通過抑制因子Xa可以中斷凝血瀑布的內(nèi)源性和外源性途徑，抑制凝血酶的產(chǎn)生和血栓形成。利伐沙班并不抑制凝血酶(活化因子Ⅱ)，也并未證明其對于血小板有影響。（2）在人體中觀察到了利伐沙班對因子Xa活性呈劑量依賴性抑制的作用。利伐沙班對凝血酶原時間(PT)的影響具有量效關(guān)系，若用NeopLastin®進行含量測定，則與血漿濃度密切相關(guān)(相關(guān)系數(shù)為0.98)。使用其它試劑會出現(xiàn)不同的結(jié)果。讀取PT應(yīng)在數(shù)秒內(nèi)完成，因為國際標準化比率(INR)僅對香豆素類進行了校準和驗證，不能用于其它抗凝藥。在接受骨科大手術(shù)的患者中，服用片劑后2-4小時(作用最強時)，5/95（百分位數(shù)）的PT為(NeopLastin®)13～25秒(手術(shù)前的基線值為12～15秒)。 3）活化的部分凝血激酶時間(aPTT)和HepTest延長也具有劑量依賴性；但不推薦將其用于評估利伐沙班的藥效。利伐沙班對抗因子Xa活性也有影響，然而，目前尚無校準的標準。在臨床常規(guī)使用利伐沙班時不需要監(jiān)測凝血參數(shù)。2、毒理研究 （1）基于傳統(tǒng)的安全性藥理學(xué)、單劑量毒性、光毒性和遺傳毒性研究，非臨床數(shù)據(jù)顯示對人體無特殊危害。在重復(fù)劑量毒性研究中所觀察到的效應(yīng)主要是由于利伐沙班的擴大藥效學(xué)活性導(dǎo)致的。在大鼠中，在有臨床意義的血藥濃度水平下，觀察到IgG和IgA血藥濃度升高。（2）動物研究顯示了生殖毒性與利伐沙班的藥理學(xué)作用機制相關(guān)(例如出血并發(fā)癥)。在有臨床意義的血藥濃度下，觀察到胚胎-胎兒毒性(植入后丟失、骨化延遲/進展、肝臟多發(fā)性淺色斑點)和常見畸形發(fā)生率升高以及胎盤改變。在對大鼠進行的出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量下，觀察到后代生存力降低。

【藥代動力學(xué)】1、吸收：10mg的利伐沙班的絕對生物利用度較高(80%-100%)。利伐沙班吸收迅速，服用后2-4小時達到最大濃度(Cmax)。進食對利伐沙班10mg片劑的AUC或Cmax無明顯影響，因此服用利伐沙班10mg片劑的時間不受就餐時間的限制。利伐沙班的藥代動力學(xué)基本呈線性，直至達到約每日一次15mg劑量。更高劑量時，利伐沙班顯示出溶出限制性吸收，生物利用度和吸收隨著劑量增高而下降。這一現(xiàn)象在空腹狀態(tài)下比在飽食狀態(tài)下更為明顯。利伐沙班藥代動力學(xué)的變異性中等，個體間變異性(CV%)范圍是30%～40%，但在手術(shù)當日和術(shù)后第一天暴露中變異性高(70%)。2、分布：利伐沙班與血漿蛋白（主要是血清白蛋白）的結(jié)合率較高，在人體中約為92%～95%。分布容積中等，穩(wěn)態(tài)下分布容積約為50升。3、代謝和消除：（1）在利伐沙班用藥劑量中，約有2/3通過代謝降解，然后其中一半通過腎臟排出，另外一半通過糞便途徑排出。其余1/3用藥劑量以活性藥物原型的形式直接通過腎臟在尿液中排泄，主要是通過腎臟主動分泌的方式。（2）利伐沙班通過CYP3A4、CYP2J2和不依賴CYP機制進行代謝。嗎啉酮部分的氧化降解和酰胺鍵的水解是主要的生物轉(zhuǎn)化部位。體外研究表明，利伐沙班是轉(zhuǎn)運蛋白P-gp(P-糖蛋白)和Bcrp(乳腺癌耐藥蛋白)的底物。（3）利伐沙班原型是人體血漿內(nèi)最重要的化合物，尚未發(fā)現(xiàn)主要的或具有活性的循環(huán)代謝產(chǎn)物。利伐沙班全身清除率約為10L/h，為低清除率藥物。以1mg劑量靜脈給藥后的清除半衰期約為4.5小時。以10mg劑量口服給藥后的清除率受到吸收率的限制，平均消除半衰期為7~11小時。4、老年用藥（>65歲）/性別：:老年患者的血藥濃度比年輕患者高，其平均AUC值約為年輕患者的1.5倍，主要是由于老年患者總清除率和腎臟清除率(明顯)降低。無需調(diào)整劑量。藥代動力學(xué)和藥效學(xué)無性別差異。5、體重差異：極端體重(<50kg或>120kg)對于利伐沙班的血漿濃度僅有輕微影響(小于25%)，無需調(diào)整劑量。6、種族差異：在白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人患者中，未觀察到利伐沙班藥代動力學(xué)和藥效學(xué)具有臨床意義的種族間差異等。

【貯藏】常溫密封保存

【有效期】36個月。

【生產(chǎn)廠家】德國 Bayer Schering Pharma AG分包裝企業(yè)：拜耳醫(yī)藥保健有限公司

【批準文號】國藥準字J20180075

【生產(chǎn)地址】Kaiser-Wilhelm-Allee,51368 Leverkusen,Germany

【條形碼】6924147664038,6924147664151