通用名稱(chēng)：更昔洛韋分散片

  商品名稱(chēng)：更昔洛韋分散片(東信)

  英文名稱(chēng)：Ganciclovir Dispersible Tablets

  拼音全碼：GengXiLuoWeiFenSanPian(DongXin)

【主要成份】 本品主要成份為更昔洛韋。

【成 份】

  化學(xué)名：9-(1，3-二羥基-2-丙氧甲基)鳥(niǎo)嘌呤

   分子量：C9H13N604

【性 狀】 本品為白色或類(lèi)白色片。

【適應(yīng)癥/功能主治】 本品用于免疫損傷引起巨細(xì)胞病毒感染的患者。 1、用于免疫功能損傷(包括艾滋病患者)發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎的維持治療。 2、預(yù)防可能發(fā)生干器官移植受者的巨細(xì)胞病毒感染。 3、預(yù)防晚期HIV感染患者的巨細(xì)胞病毒感染。

【規(guī)格型號(hào)】 0.25g*12s

【用法用量】 本品為分散片，可直接口服/吞服，或?qū)⒈酒吠度爰s100 ml水中，振搖分散后口服。 腎功能正常情況下 CMV視網(wǎng)膜炎的維持治療：在誘導(dǎo)治療后，推薦維持量為每次1000 mg，一天3次．與食物同服。也可在非睡眠時(shí)每次服500 mg，每3小時(shí)1次，每日6次，與食物同服。維持治療時(shí)若CMV視網(wǎng)膜炎有發(fā)展，則應(yīng)重新進(jìn)行誘導(dǎo)治療。 晚期HIV感染CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000 mg，一天3次，與食物同服。 器官移植受者CMV病的預(yù)防：預(yù)防劑量為每次1000 mg，一天3次，與食物同服。用藥療程根據(jù)免疫抑制的時(shí)間和程度確定。 若患者腎功能減退，則應(yīng)根據(jù)肌酐清除率酌情調(diào)整用量，見(jiàn)下表： 肌酐清除率（ml/min） 更昔洛韋分散片劑量 ≥70 一次1000mg,一日3次,或一次500mg,一日6次,每隔3小時(shí)服一次? 50-69 一日1500mg或一次500mg,一日3次? 25-49 一日1000mg或一次500mg,一日2次? 10-24 一日500mg? ＜10 繼血液透析后,每周3次,一次500mg

【不良反應(yīng)】 一般反應(yīng)： 在對(duì)AIDS或器官移植受體的對(duì)照臨床試驗(yàn)中，考慮“很可能”或“可能”與更昔洛韋注射制劑或口服制劑有關(guān)的其他不良事件如下： 全身反應(yīng)：腹部增大，衰弱，胸痛，水腫，注射部位炎癥，不適，疼痛。 消化系統(tǒng)：肝功能異常，潰瘍性胃炎，便秘，消化不良，打嗝。 血液和淋巴系統(tǒng)：全血細(xì)胞減少。 呼吸系統(tǒng)：咳嗽增加，呼吸困難。 神經(jīng)系統(tǒng)：夢(mèng)境異常，焦慮，神志錯(cuò)亂，抑郁，眩暈，口干，失眠．嗜睡，思維異常，震顫。 皮膚和附屬器：脫發(fā)，皮膚干燥。 特殊感覺(jué)：視覺(jué)異常，味覺(jué)倒錯(cuò)，耳鳴，玻璃體病變。 代謝和營(yíng)養(yǎng)異常：肌酐增加，ATL增加，AST增加，體重減輕。 心血管系統(tǒng)高血壓，靜脈炎，血管張力下降。 泌尿生殖系統(tǒng)：肌酐清除率降低，腎衰，腎功能異常，尿頻。 骨骼肌肉系統(tǒng)：關(guān)節(jié)痛，腿抽筋，肌痛，肌無(wú)力。 接受更昔洛韋的患者出現(xiàn)以下不良事件可能是致命的：胃腸穿孔，多器官衰竭，胰腺炎和膿毒血癥。 (詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))

【禁 忌】 對(duì)更昔洛韋或阿昔洛韋過(guò)敏者禁用。

【注意事項(xiàng)】1、給患者的信息： 所有患者需被告知更昔洛韋的主要毒性為粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)，貧血和血小板減少癥，并易引起出血和感染，必要時(shí)需進(jìn)行劑量調(diào)整，包括停藥。應(yīng)強(qiáng)調(diào)在治療中密切接受血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查的重要性。需通知患者更昔洛韋與測(cè)定血清肌酐水平有關(guān)。 應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物引起精子生成減少并可能對(duì)人類(lèi)造成生殖力損害。 應(yīng)警告可能妊娠的女性更昔洛韋可能造成胎兒損害，不建議妊娠使用。建議可能妊娠的女性在使用本品治療時(shí)需采取有效的避孕措施。建議男性在本品治療期間和治療后至少90天應(yīng)避孕。 應(yīng)警告患者更昔洛韋在動(dòng)物可以引起腫瘤。雖然沒(méi)有對(duì)人類(lèi)進(jìn)行相關(guān)研究的資料，更昔洛韋應(yīng)被認(rèn)為是一種潛在的致癌物。 所有HIV陽(yáng)性患者：這些患者可能正在接受齊多夫定(Zidovudine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和齊多夫定在一些患者不耐受，可能引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞減少癥(中性粒細(xì)胞減少癥)。AIDS患者可能正在接受去羥肌苷(Didanosine)治療。需警告患者同時(shí)使用更昔洛韋和去羥肌苷可能引起血清去羥肌苷濃度顯著提高。 HIV陽(yáng)性伴CMV視網(wǎng)膜炎患者：更昔洛韋不是CMV視網(wǎng)膜炎的治愈藥物，免疫損傷的患者在治療中和治療后可能持續(xù)經(jīng)歷視網(wǎng)膜炎的發(fā)展過(guò)程。需建議患者在接受更昔洛韋治療期間最少4至6周進(jìn)行1次眼科隨訪檢查。有些患者可能需要更頻繁的隨訪。 器官移植受者：應(yīng)警告器官移植受者，在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，接受本品的器官移植受者腎損害的發(fā)生率高，特別是合并使用腎毒性藥物者，如環(huán)孢素和兩性霉素B。雖然此毒性反應(yīng)的特異性機(jī)制尚未確定，且大多數(shù)病例為可逆反應(yīng)，但在同一試驗(yàn)中接受本品的患者比接受安慰劑的患者腎損害的發(fā)生率高，提示本品起重要作用。 2、實(shí)驗(yàn)室檢查 由于接受本品的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥、貧血和血小板減少癥的頻率高，推薦定期進(jìn)行全血細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)檢查。特別是以往使用更昔洛韋或其他核苷類(lèi)拮抗劑出現(xiàn)白細(xì)胞減少或在治療開(kāi)始時(shí)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于1000/μL者，應(yīng)每天進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)檢查。如中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在500/μL以下或血小板計(jì)數(shù)在25000／μL以下時(shí)應(yīng)當(dāng)暫停用藥。直至中性粒細(xì)胞增至750/μL以上時(shí)方可重新給藥。 在評(píng)價(jià)更昔洛韋的臨床試驗(yàn)中均可觀察到血清肌酐水平增加。在腎功能不全患者需密切監(jiān)測(cè)血清肌酐和肌酐清除率以進(jìn)行必要的劑量調(diào)整。 3、更昔洛韋不能治愈巨細(xì)胞病毒感染，因此用于艾滋病患者合并巨細(xì)胞病毒感染時(shí)往往需長(zhǎng)期維持用藥，防止復(fù)發(fā)。 (詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))請(qǐng)仔細(xì)閱讀說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑使用。

【兒童用藥】 本品對(duì)兒科患者的療效和安全性尚未確定，由于潛在長(zhǎng)期的致癌性和生殖毒性，故在兒科人群使用本品應(yīng)特別謹(jǐn)慎。僅在仔細(xì)評(píng)價(jià)且認(rèn)為潛在的獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可給兒科患者用藥。 接受本品治療的所報(bào)道的兒童不良事件與成人報(bào)道的事件相似。粒細(xì)胞減少癥(17%)和血小板減少癥(10%)是最常報(bào)道的不良事件。

【老年患者用藥】 本品在老年患者的藥代動(dòng)力學(xué)資料尚未確立。由于老年個(gè)體通常腎小球?yàn)V過(guò)率低，故在本品治療前和治療中應(yīng)特別注意評(píng)價(jià)腎功能。 對(duì)本品的臨床研究中未包括足夠的65歲或以上患者，不能確定他們的反應(yīng)是否與年輕個(gè)體不同。其他的臨床實(shí)踐亦沒(méi)有確定老年患者和年輕患者反應(yīng)差異。一般來(lái)說(shuō)，由于老年患者肝、腎或心臟功能降低，以及合并其他疾病或藥物治療，所以對(duì)老年患者選擇劑量時(shí)應(yīng)特別小心，通常從劑量范圍的最低點(diǎn)開(kāi)始。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】 更昔洛韋在人類(lèi)用藥的推薦劑量水平可能引起致畸和胚胎毒性。沒(méi)有對(duì)妊娠婦女進(jìn)行足夠的、良好對(duì)照研究。故僅在充分顯示治療益處超過(guò)對(duì)胎兒的潛在危害的情況下，方可在妊娠期使用本品。 對(duì)更昔洛韋是否分泌入人類(lèi)乳汁的情況未知。由于許多藥物可分泌入人乳，且更昔洛韋治療可引起動(dòng)物致癌和致畸效果，考慮更昔洛韋對(duì)乳兒可能有嚴(yán)重的不良反應(yīng)，因此，哺乳期婦女慎用。如哺乳期必須接受本品，則應(yīng)在治療期停止授乳。使用最后一劑本品后至哺乳前最少的安全間隔尚未知。

【藥物相互作用】 去羥肌苷：在更昔洛韋口服制劑用藥前2小時(shí)或同時(shí)服用去羥肌苷，穩(wěn)態(tài)去羥肌苷AUC0-12，將增加111±114%(范圍：10%至493%)(n＝12)。更昔洛韋口服前2小時(shí)服用去羥肌苷，更昔洛韋的穩(wěn)態(tài)AUC下降21±17%(范圍：－44%至5%)，但兩藥同時(shí)使用時(shí)更昔洛韋的AUC不受影響(n＝12)。兩種藥物腎清除率均沒(méi)有顯著改變。 齊多夫定：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量為1000 mg每8小時(shí)1次，合并齊多夫定100 mg每4小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8下降17±25%(范圍：－52%至23%)(n＝12)。更昔洛韋存在時(shí)，齊多夫定穩(wěn)態(tài)AUC0-4增加19±27%(范圍－11%至74%)。 由于齊多夫定和更昔洛韋均有可能引起中性粒細(xì)胞減少和貧血，一些患者可能不能耐受兩種藥物在全量聯(lián)合使用。 丙磺舒：當(dāng)更昔洛韋口服制劑劑量1000 mg每8小時(shí)1次，合并丙磺舒500 mg，每6小時(shí)1次時(shí)，平均穩(wěn)態(tài)更昔洛韋AUC0-8增加53±91%(范圍－14%至299%)(n＝10)。更昔洛韋腎清除率降低22±20%(范圍：－54至－4%)，這種相互作用與競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌有關(guān)。 亞胺培南一西司他丁(Imlpenem-cilastatin)：同時(shí)接受更昔洛韋和亞胺培南一西司他丁的患者有出現(xiàn)無(wú)顯著特點(diǎn)的癲癇發(fā)作的報(bào)道，故除非潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)，這些藥物不可同時(shí)使用。 其他藥物抑制快速分裂細(xì)胞群，如骨髓，精原細(xì)胞和皮膚生發(fā)層和胃腸道粘膜細(xì)胞復(fù)制的藥物與更昔洛韋合并使用均可增加毒性。因此，此類(lèi)藥物如氨苯砜，戊烷脒，5-氟胞嘧啶，長(zhǎng)春新堿，長(zhǎng)春堿，阿霉素，兩性霉素B，甲氧芐氨嘧啶/磺胺甲基異嗯唑復(fù)合物或其他核苷拮抗劑僅可在潛在獲益超過(guò)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)與更昔洛韋同時(shí)使用。 (詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))

【藥物過(guò)量】 未見(jiàn)口服本品過(guò)量的報(bào)道。劑量高達(dá)6000 mg/天時(shí)，一次1000 mg，一天6次或一次2000 mg，一天3次，除發(fā)生短暫性白細(xì)胞減少外，未見(jiàn)其他毒副作用。 對(duì)于用藥過(guò)量患者，透析和水化能降低藥物血漿濃度。必要時(shí)可考慮使用造血生長(zhǎng)因子。

【藥理毒理】 藥理作用： 本品為一種2＇-脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷酸的類(lèi)似物，可抑制皰疹病毒的復(fù)制。其作用機(jī)理是：更昔洛韋首先被巨細(xì)胞病毒(CMV)編碼(UL97基因)的蛋白激酶同系物磷酸化成單磷酸鹽，再通過(guò)細(xì)胞激酶進(jìn)一步磷酸化成二磷酸鹽和三磷酸鹽。在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)，三磷酸鹽的量比非感染細(xì)胞中的量高100倍，提示本品在感染的細(xì)胞中可優(yōu)先磷酸化。更昔洛韋一旦形成三磷酸鹽，能在CMV感染的細(xì)胞內(nèi)持續(xù)數(shù)天。更昔洛韋的三磷酸鹽能通過(guò)以下方式抑制病毒的DNA合成：1)競(jìng)爭(zhēng)性地抑制病毒DNA聚合；2)摻入病毒及宿主細(xì)胞的DNA內(nèi)，從而導(dǎo)致病毒DNA延長(zhǎng)的終止。更昔洛韋對(duì)病毒DNA聚合酶作用較對(duì)宿主聚合酶強(qiáng)。 臨床已證實(shí)，本品對(duì)巨細(xì)胞病毒(CMV)和單純皰疹病毒(HSV)所致的感染有效。 毒理研究： 遺傳毒性更昔洛韋濃度分別為50-500μg/ml和250-2000μg/ml時(shí)，體外可增加小鼠淋巴瘤細(xì)胞的突變和人淋巴細(xì)胞DNA的損傷。在小鼠微核試驗(yàn)中，更昔洛韋在150和500 mg/kg(iv)(以AUC計(jì)算相當(dāng)于人暴露量的2.8至10倍)時(shí)，有致裂變作用，但在50 mg/kg(以AUC計(jì)算，與人用藥劑量相當(dāng))時(shí)無(wú)此作用。Ames沙門(mén)氏菌試驗(yàn)表明，更昔洛韋在500至5000μg/ml的濃度下，無(wú)致突變作用。 (詳見(jiàn)內(nèi)包裝說(shuō)明書(shū))

【藥代動(dòng)力學(xué)】 吸收在饑餓狀態(tài)下口服更昔洛韋的絕對(duì)生物利用度大約為5%（n＝6)，進(jìn)食后為6%至9%(n＝32)。當(dāng)進(jìn)餐時(shí)口服更昔洛韋劑量3 g/日(500 mg每3小時(shí)一次，每日6次和1000 mg每日3次)，用24小時(shí)血清濃度時(shí)間曲線下面積(AUC)和最大血清濃度(Cmax)測(cè)定穩(wěn)定狀態(tài)吸收程度，兩種方法得到的結(jié)果相似，分別為AUC0-2415.9±4.2(均值±標(biāo)準(zhǔn)差)和15.4±4.3μg?h/ml，Cmaxl.02±0.24和1.18±0.36μg/ml(n＝6)。 食物效應(yīng)：20例HIV陽(yáng)性個(gè)體每8小時(shí)服用劑量為1000 mg的更昔洛韋口服制劑和含有602千卡熱量和46.5%脂肪的食物，穩(wěn)態(tài)AUC提高22±22%(范圍-6%至68%)，且血清峰濃度時(shí)間(Tmax)顯著延長(zhǎng)，從1.8±0.8增加至3.0±0.6小時(shí)，Cmax從0.85±0.25增加至0.96±0.27μg/ml(n＝20)。 分布：靜脈給藥后，更昔洛韋穩(wěn)態(tài)分布容積為0.74±0.15L/kg(n＝98)。對(duì)更昔洛韋口服制劑，未觀察到AUC和用藥者體重(范圍：55至128kg)之間的相關(guān)性，不需根據(jù)體重確定口服劑量。在3例每8小時(shí)或每12小時(shí)接受更昔洛韋2.5 mg/kg靜脈滴注的患者在用藥后0.25至5.67小時(shí)測(cè)得腦脊液濃度范圍從0.31至0.68μg/ml，代表相應(yīng)血漿濃度的24%至70%。在更昔洛韋濃度為0.5至51μg/ml下，血漿蛋白結(jié)合率為1%至2%。 代謝：?jiǎn)未慰诜?4C標(biāo)記的更昔洛韋1000 mg，86±3%的服用量經(jīng)糞便排泄，5±1%經(jīng)尿液排泄(n＝4)。尿液和糞便內(nèi)得到的代謝產(chǎn)物的放射性不超過(guò)1%至2%。 消除：當(dāng)靜脈用藥時(shí)，劑量范圍在1.6至5.0 mg/kg內(nèi)，更昔洛韋呈線性藥代動(dòng)力學(xué)變化，口服時(shí)，至日總劑量4 g/日呈線性動(dòng)力學(xué)變化。更昔洛韋的主要排泄途徑是通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)和主動(dòng)的腎小管分泌以原型藥物經(jīng)腎臟排泄。在腎功能正常的患者，靜脈給予更昔洛韋91.3±5.0%(n＝4)以未代謝原形出現(xiàn)在尿液中。靜脈給予更昔洛韋全身清除率為3.52±0.80 ml/min/kg(n＝98)，而腎臟清除率為3.20±0.8 ml/min/kg(n＝47)，為全身清除率的91±11%(n＝47)?？诜袈屙f后，在24小時(shí)內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)?？诜竽I臟消除率為3.1±2 ml/min/kg(n＝22)。靜脈給藥后半衰期為3.5±0.9小時(shí)(n=98)，口服給藥后為4．8±0．9小時(shí)(n=39)。 特殊人群： 44例實(shí)體器官移植受體或HIV陽(yáng)性患者接受更昔洛韋口服制劑治療后，評(píng)價(jià)更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。隨著腎功能下降(按肌酐清除率表達(dá))，出現(xiàn)明顯的口服更昔洛韋清除率降低和AUC0-24增加。根據(jù)這些結(jié)果，有必要對(duì)腎功能不全患者調(diào)整更昔洛韋的劑量。 在靜脈或口服給藥后，血液透析均將更昔洛韋的血漿濃度降低50%。 種族和性別研究：藥物對(duì)不同種族和性別的效果，受試個(gè)體接受1000 mg，每84/時(shí)一次的治療方案。雖然黑種人(16%)和西班牙裔(20%)患者數(shù)量少，但顯示與白種人相比，這些亞群穩(wěn)態(tài)Cmax。和AUC0-8呈較低的趨勢(shì)。由于女性患者(12%)數(shù)量少，無(wú)法對(duì)性別差異做出肯定結(jié)論；但是，未觀察到男性和女性之間的差異。 兒童：對(duì)27例年齡在2至49天的新生兒進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。靜脈給藥劑量為4 mg/kg(n=14)或6 mg／kg(rl=13)，藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)分別為Cmax。5.5±1.6和7.0±1.6μg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27 ml/min/kg，t1/2在兩種情況均為2.4小時(shí)(調(diào)和均值)。 另對(duì)10例年齡在9個(gè)月至12歲的兒科患者進(jìn)行更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)研究。在單次和多次(每12小時(shí))靜脈給藥(5 mg/kg)后，更昔洛韋藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)相同。穩(wěn)態(tài)分布容積為0.64±0.22L/kg，Cmax為7.9±3.9μg/ml，全身清除率為4.7±2.2 ml/min/kg，t1/2為2.4±0.7小時(shí)。在兒科患者，更昔洛韋靜脈給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與在成人觀察到的情況相似。 老人：目前尚無(wú)年齡大于65歲的成人的藥代動(dòng)力學(xué)研究資料。

【貯 藏】 避光密封陰涼處保存。

【包 裝】 0.25g*12s/盒。

【有 效 期】 24 月

【批準(zhǔn)文號(hào)】 國(guó)藥準(zhǔn)字H20110082

【生產(chǎn)企業(yè)】 湖北東信藥業(yè)有限公司